Новая крупномасштабная генетическая карта указывает на широкую дисфункцию иммунной системы у пациентов с рассеянным склерозом (РС), предполагает ключевую роль иммунных клеток мозга, называемых микроглией, и указывает на связанный с РС вариант гена расположенный в Х-хромосоме.
В целом результаты крупнейшего из известных на сегодняшний день исследований рассеянного склероза — обеспечивают основу до 48% наследуемости для этого заболевания.
Исследование « Геномная карта рассеянного склероза вовлекает периферические иммунные клетки и микроглию в восприимчивость », было опубликовано в журнале Science .
В более ранних генетических исследованиях было выявлено несколько подмножеств иммунных Т-клеток в восприимчивости человека к развитию РС. Но другие элементы иммунной системы с тех пор были связаны с этим заболеванием. Стремясь лучше понять риск возникновения РС, группа в рамках Международного генетического консорциума по рассеянному склерозу (IMSGC) оценила генетический профиль 47,429 пациентов с РС и 68,374 здоровых людей.
Анализ выявил 233 сайта или локуса в геноме человека, значительно связанных с началом РС. Среди них 32 связаны с основным комплексом гистосовместимости — набором белков клеточной поверхности, которые усиливают иммунные ответы — и один (rs2807267) обнаружен в Х-хромосоме.
Исследователи из США и Европы проанализировали закономерности экспрессии генов — производство белков из ДНК — и эпигенетику или изменение экспрессии генов, хотя и не в самом гене. Они обнаружили большую концентрацию локусов восприимчивости к РС в нескольких типах и тканях иммунных клеток, но не в центральной нервной системе (ЦНС) или головном и спинном мозге.
Это открытие «имеет важные последствия, так как мы начинаем рассматривать стратегии профилактики, чтобы блокировать начало заболевания путем раннего нацеливания на периферические иммунные клетки», говорят ученые.
Последующий анализ в нейронах, полученных из стволовых клеток, и в культурах других типов клеток головного мозга показал, что гены связанные с РС также были сосредоточены в микроглии, резидентных иммунных клетках ЦНС. Это не было обнаружено в нервных клетках и в астроцитах, которые первыми реагируют на травму головного мозга.
Среди иммунных клеток с локусами РС были не только T- и B-клетки, но также и те, которые вовлечены в врожденный иммунитет, такие как естественные клетки-киллеры. Один из идентифицированных вариантов был в гене SLC12A5, который как известно связан с риском ревматоидного артрита, также аутоиммунного заболевания. Другой был в гене CLECL1 , и было обнаружено увеличение в микроглии в коре головного мозга, внешнем слое мозга.
Используя анализ межбелкового взаимодействия, команда обнаружила, что 190 генов могут быть организованы в 13 кластеров, которые кодируют белки, взаимодействующие друг с другом.
«Исследование создало детальную генетическую карту рассеянного склероза, идентифицирующую… области человеческого генома, которые влияют на большое количество различных иммунных клеток, подчеркивая тот факт, что это заболевание вызвано не одним типом иммунных клеток, а скорее широкой дисфункцией об иммунной системе» сказал в своем пресс-релизе Филип де Ягер, доктор медицинских наук, главный исследователь исследования и директор Центра рассеянного склероза при Ирвингском медицинском центре Колумбийского университета .
Взятые вместе с 416 другими вариантами генов — которые, хотя и не являются статистически значимыми, скорее всего являются истинными локусами восприимчивости — результаты объясняют приблизительно 48% предполагаемой наследуемости для РС, говорят исследователи.
Николаос Патсопулос, доктор философии, доктор медицинских наук, из Центра неврологических заболеваний Энн Ромни при Бригаме и женской больнице и Гарвардской медицинской школы , сказал, что исследование «более чем удвоило» знания о генетике РС и «подчеркивает сложность генетического вклада в восприимчивость к РС путем идентификации нескольких областей генома с несколькими генетическими вариантами, которые играют небольшую роль ».
«Кроме того, — добавил Пацопулос, — мы сообщаем о первой в истории связи генетического варианта хромосомы X с РС, заболеванием, которое поражает главным образом молодых женщин».
Томас Олсон, соавтор исследования из Karolinska Institutet , в Швеции, предупредил, что сообщаемые генетические варианты не вызывают РС как такового , а скорее взаимодействуют с факторами окружающей среды, чтобы повысить вероятность того, что «вирусная инфекция или другое воздействие вызывает аутоиммунное заболевание». реакция против головного и спинного мозга. »
«Эти идеи закладывают основу для нового поколения функциональных исследований, чтобы раскрыть последовательность молекулярных событий, которые приводят к началу заболевания», — заключили исследователи. «Эта перспектива … заложит основу для разработки стратегий первичной профилактики, которые снижают риск развития РС».
