Совместное исследование показало, что определенный тип иммунных клеток в определенном состоянии активации связан с такими иммунными заболеваниями, как рассеянный склероз (MS) и воспалительное заболевание кишечника (IBD).
Связанные с болезнью генетические варианты – изменения в последовательностях ДНК или мутации в генах – могут влиять на реакцию CD4-позитивных Т-клеток иммунной памяти, в частности во время состояния ранней активации, что может способствовать развитию ряда заболеваний, связанных с иммунитетом. (Активированные клетки – это клетки, подобные Т-клеткам, которые изменяются в ответ на раздражитель!)
Это открытие добавляет новый уровень знаний, которые могут помочь исследователям лучше понять и лечить воспалительные заболевания.
«Наше исследование является первым углубленным анализом иммунных клеток и сигналов цитокинов в контексте генетических различий, связанных с иммунными заболеваниями», – заявил ведущий автор Blagoje Soskic в пресс-релизе .
Исследование « Хроматиновая активность в локусах GWAS идентифицирует Т-клеточные состояния, вызывающие сложные иммунные заболевания », было опубликовано в журнале Nature Genetics .
Большая работа была проделана для выявления потенциальных генетических вариантов (генетических изменений), которые могут быть связаны с заболеванием. Некоторые исследования показывают, что многие из этих генетических факторов риска находятся в областях генома, которые связаны с CD4-позитивными Т-клетками и макрофагами – двумя типами иммунных клеток.
Эти клетки являются важными элементами защитной системы организма, поскольку они выступают в качестве первого ответчика на потенциальные угрозы, такие как вирусы.
Кроме того, было обнаружено, что провоспалительные сигналы (такие как сигналы, запускаемые интерфероном-альфа или интерлейкином-4) необходимы для правильной дифференцировки Т-клеток и макрофагов и для выработки соответствующего иммунного ответа.
Исследователи из Wellcome Sanger Institute, в сотрудничестве с GSK и Biogen, разработали протокол экспериментального анализа, чтобы более внимательно изучить, как эти иммунные клетки могут быть связаны с болезнями человека.
Ученые разработали новый вычислительный метод, который они назвали CHEERS (ранжирование обогащения элементов хроматина по специфичности), который позволил им идентифицировать клеточные состояния, имеющие отношение к иммунным заболеваниям.
Этот новый компьютерный алгоритм объединяет подробную информацию о генетических вариантах и активных последовательностях ДНК, и в то же время способен дифференцировать их от тесно связанных типов клеток.
Анализ генетических паттернов CD4-позитивных Т-клеток и макрофагов с использованием CHEERS показал, что генетические варианты, о которых известно, что они связаны с РС, ревматоидным артритом, ВЗК, псориазом, астмой и диабетом 1 типа, в основном влияли на Т-клетки. Их воздействие, или обогащение, было особенно сильным в областях ДНК, которые специфически активны в начале активации Т-клеток памяти.
«Мы обнаружили связь между вариантами заболевания и ранней активацией Т-клеток памяти, что позволяет предположить, что проблемы с регулированием этой ранней активации Т-клеток могут привести к иммунным заболеваниям», – сказал Соскич.
Дальнейшие анализы показали, что изменения в генетической структуре Т-клеток памяти модулировались конкретными сигналами окружающей среды, в зависимости от конкретного заболевания.
Например, MS-ассоциированные варианты были значительно обогащены после стимуляции интерлейкином-27 (IL-27) при ранней активации Т-клеток памяти. «Это согласуется с предыдущими исследованиями, в которых сообщалось о повышенных уровнях IL-27 в спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом», – пишут исследователи.
Опираясь на эти результаты, команда считает, что варианты, связанные с иммуноопосредованными заболеваниями, являются важными факторами, способствующими генетической регуляции во время ранней активации CD4 + T-клеток, особенно в T-клетках памяти.
«Существуют тысячи различных типов клеток и состояний в организме, и найти причину аутоиммунных заболеваний – это все равно, что найти иголку в стоге сена», – говорит Гося Трынка , доктор философии в Институте Сангера и старший автор исследования.
«Мы определили раннюю активацию Т-клеток памяти как особенно актуальную для иммунных заболеваний, и теперь мы сможем глубже погрузиться в изучение того, как это регулируется, чтобы обнаружить гены и пути, которые можно использовать в качестве мишеней для лекарств», – добавил Тринка. ,
Это исследование было частично профинансировано Open Targets , частно-государственным сотрудничеством между фармацевтическими компаниями и некоммерческими исследовательскими учреждениями с целью повышения успешности лекарств в процессе разработки.
