Вакцины широко признаны наиболее эффективным способом выхода из продолжающейся пандемии коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19), вызванной тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2). Вызывая защитные нейтрализующие реакции на вирус, вакцины, как мы надеемся, позволят жизни вернуться к подобию нормальной жизни, спасая при этом многие жизни.
Однако некоторые группы пациентов, принимающих иммунодепрессанты, скорее всего, будут неоптимально реагировать на вакцины. Новый препринт, доступный на сайте medRxiv * , описывает такие измененные ответы на использование высокоэффективных вакцин с матричной РНК (мРНК) от Pfizer / BioNTech и Moderna у пациентов с рассеянным склерозом на монотерапии анти-CD20 (MS-aCD20).
Исследование: изменение клеточного и гуморального иммунного ответа после вакцинации мРНК SARS-CoV-2 у пациентов с рассеянным склерозом, получающих анти-CD20 терапию .
Эти результаты вносят некоторую ясность в ответ на вакцину у этой группы пациентов, а также у других, принимающих aCD20, и могут помочь в принятии более эффективных клинических решений, а также в стратегиях общественного здравоохранения для защиты таких групп пациентов.
Задний план
Две мРНК-вакцины, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (EUA), это вакцины BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) и мРНК-1273 (Moderna). Они оказались очень эффективными в продвинутых клинических испытаниях, но, к сожалению, такие эксперименты исключали пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию.
Одним из таких препаратов является aCD20, предназначенный для истощения В-лимфоцитов и используемый при раке крови и многих аутоиммунных заболеваниях. В-клетки дифференцируются в плазмобласты, вырабатывающие антитела, а также в В-клетки памяти, сохраняя память эпитопа от повторного воздействия.
В-клетки памяти, образующиеся в ответ на воздействие специфических антигенов, играют центральную роль в долгосрочном иммунитете, поскольку они дают начало новым секретирующим антитела клеткам. Это запускает созревание аффинности и улучшенную специфичность антител в зародышевом центре, что в конечном итоге приводит к отбору мощных нейтрализующих антител .
В-клетки могут также служить антигенпрезентирующими клетками наряду с дендритными клетками.
Эта функция особенно заметна, когда они взаимодействуют с Т-клетками, распознающими один и тот же эпитоп. Таким образом, лечение aCD20 может повлиять на функции В-клеток во всех этих областях, в зависимости от степени их чувствительности к антителу.
Истощение В-клеток
Пациенты с истощением B-клеток, такие как пациенты с MS aCD20, показали сниженный ответ на вакцины с мРНК, основанный на спайке SARS-CoV-2, с титрами как связывания против спайков, так и нейтрализующих антител. Антитела были обнаружены только у одной трети таких пациентов после двух доз вакцины.
В-клетки могут не иметь существенного значения для эффективности вакцинации против COVID-19, поскольку было показано, что Т-клеточные ответы защищают от тяжелого заболевания, особенно у пациентов с истощением В-клеток. Даже у здоровых людей однократная доза мРНК-вакцины быстро вызывает CD4 + Т-клетки, специфичные для спайка, которые после двух доз вызывают полноценный иммунный ответ.
Т-клетки также распознают более широкий спектр эпитопов вне участков связывания антител, которые подвержены мутационному ускользанию. Таким образом, Т-клетки, специфически нацеленные на этот вирус, приспособлены для обеспечения более широкого иммунитета.
Какие были выводы?
В текущем исследовании исследователи обнаружили, что спайк-связывающие антитела были обнаружены у 85% реципиентов вакцины, а антитела, направленные против рецептор-связывающего домена (RBD), — у половины когорты. Несмотря на это, титр был ниже, а появление проявлялось позже по сравнению со здоровыми контролями, показывая, что aCD20 вызывал ослабленный ответ антител на вакцинацию.
В-клетки памяти, нацеленные на шипы и RBD, также были обнаружены только у нескольких вакцинированных пациентов с aCD20 с рассеянным склерозом с низкой частотой.
При увеличении циркуляции В-клеток титры антител после вакцинации стали более похожими на титры здоровых контролей, показывая, что эти клетки функционально не повреждены. Более сильный ответ антител по сравнению с ответом В-клеток памяти может быть вызван тем, что функциональные В-клетки повторно входят в лимфоидные ткани по мере ослабления эффекта aCD20, что позволяет продуцировать антитела даже до того, как В-клетки снова войдут в кровоток.
Сильные Т-клеточные ответы
Устойчивые CD4 + Т-клеточные ответы, направленные на спайк, были обнаружены у всех реципиентов вакцины, несмотря на то, что они находились на aCD20, хотя пик был ниже по сравнению со здоровым контролем. Однако с CD8 + Т-клетками эти пациенты показали более сильные антиген-специфические реакции активации на вакцинацию, особенно после второй дозы, чем у здоровых людей из контрольной группы.
Иммунный ответ также показал изменение иммунной координации после вакцинации мРНК. Пациенты, у которых не было выработки антител против RBD, показали более низкий уровень комплементарных Т-фолликулярных хелперных клеток (cTfh) и CD4 + Т-клеточные ответы после вакцинации с соответствующим повышением количества CD8 + Т-клеток.
Другими словами, отсутствие ответа антител на вирусный RBD, ответ CD4 + Т-клеток был слабее, в то время как ответы CD8 + Т-клеток были более сходными с таковыми у здоровых контролей. Таким образом, функция B-клеток зависит от Tfh-клеток, и наоборот, для оптимального ответа. Однако клетки Th1 были примированы, как ожидалось, так что у этих пациентов были противовирусные ответы CD8 и Th1 CD4.
Сильные ответы CD8 + Т-клеток могут быть связаны с повышенными уровнями антигена в отсутствие антител, что приводит к активации и пролиферации CD8 + Т-клеток. Другая возможность состоит в том, что даже в то время как В-клетки способствуют праймированию CD4 + Т-клеток, CD8 + Т-клеточные ответы непосредственно ослабляются регуляторными В-клетками, праймированными одной дозой вакцины. Дальнейшие исследования помогут разделить эти роли.
Наконец, антитела или иммунные комплексы могут связываться с ингибирующим FcγRIIB на дендритных клетках или CD8 + Т-клетках у здоровых контролей. Поскольку он отсутствует в когорте aCD20, ответы CD8 + Т-клеток усиливаются.
Какие последствия?
Эти данные демонстрируют эффективную индукцию Т-клеточного иммунитета у пациентов с MS-aCD20 после вакцинации мРНК SARS-CoV-2 даже в отсутствие индукции антител ».
Эти данные показывают, что ответ В-клеток на спайк-антиген вакцины был слабее. Однако у нескольких пациентов без обнаруживаемых циркулирующих В-клеток действительно наблюдались реакции антител на спайковый антиген. Это может быть связано с ранним повторным заселением лимфоидных тканей В-клетками, возможно, пропорционально времени, прошедшему с момента последней обработки aCD20.
Однако исследователи считают, что наличие циркулирующих В-клеток является более точным маркером способности вызывать гуморальный ответ на вакцину, чем продолжительность с момента лечения aCD20, поскольку первое, по-видимому, связано с более сильным ответом антител на спайк. и RBD. Это может помочь определить оптимальное время для вакцинации этих пациентов.
Все пациенты с рассеянным склерозом aCD20 показали сильную реакцию CD4 + и CD8 + Т-клеток на вакцину, несмотря на слабый ответ антител, что указывает на то, что они в некоторой степени защищены вакциной. Тем не менее, ответ антиген-специфичных клеток cTfh был дефектным, особенно у тех пациентов, которые не продуцировали специфические антитела к RBD.
В отсутствие антител против RBD пациенты, получавшие лечение aCD20, демонстрировали наибольший дефицит ответов cTfh, но самые сильные ответы CD8 + Т-клеток. Напротив, те, у кого были обнаруживаемые антитела к RBD, показали ответы Т-клеток, которые были аналогичны ответам в здоровой контрольной группе.
Однако слабый гуморальный ответ может препятствовать стерилизации иммунитета и предрасполагать этих пациентов к состоянию хронической инфекции до того, как вирус будет уничтожен, с более высоким риском передачи и появлением мутаций ускользания.
Таким образом, исследование дополняет совокупность знаний об иммунных ответах у людей с ослабленным иммунитетом, позволяя получить более точные рекомендации по вакцинации и клиническому уходу в контексте COVID-19 и других инфекций.
