Цитомегаловирус человека (HCMV) является основной вирусной причиной врожденных дефектов и серьезной проблемой у лиц с ослабленным иммунитетом и связан с атеросклерозом. Предыдущие исследования показали, что индукция аутофагии может подавлять репликацию нескольких различных типов ДНК и РНК-вирусов. Целью представленной здесь работы было определить, блокирует ли конститутивная активация аутофагии репликацию HCMV. В большинстве предыдущих исследований использовались агенты, которые вызывают аутофагию путем ингибирования пути mTOR. Однако, поскольку инфекция HCMV изменяет чувствительность комплексов, содержащих киназу mTOR, к ингибиторам, мы искали альтернативный метод индукции аутофагии. Мы решили использовать трегалозу, нетоксичный природный дисахарид, который содержится в растениях, насекомых, микроорганизмах, и беспозвоночные, но не у млекопитающих, и это вызывает аутофагию с помощью независимого от mTOR механизма. Учитывая множество различных клеточных мишеней HCMV, мы приступили к определению, будет ли трегалоза подавлять инфекцию HCMV в человеческих фибробластах, эндотелиальных клетках аортальной артерии и нервных клетках, полученных из эмбриональных стволовых клеток человека. Мы обнаружили, что во всех этих типах клеток трегалоза индуцирует аутофагию и подавляет экспрессию гена HCMV и продукцию бесклеточного вируса. Обработка HCMV-инфицированных нервных клеток трегалозой также ингибировала продукцию ассоциированного с клетками вируса и частично блокировала снижение роста нейритов и цитомегалии. Эти результаты предполагают, что активация аутофагии природной сахарной трегалозой или другими безопасными mTOR-независимыми агентами может обеспечить новый терапевтический подход для лечения заболевания HCMV.
ВАЖНОСТЬ HCMV инфицирует несколько типов клеток in vivo, вызывает у хозяина пожизненную стойкость и может вызвать серьезные проблемы со здоровьем у плода и людей с ослабленным иммунитетом. HCMV, как и все другие стойкие патогены, должен точно настраивать свое взаимодействие с клеточным механизмом хозяина, чтобы эффективно реплицироваться и избегать обнаружения иммунной системой. В этом исследовании мы исследовали, можно ли использовать модуляцию аутофагии, пути хозяина, необходимого для рециркуляции питательных веществ и удаления белковых агрегатов, неправильно свернутых белков и патогенов, для нацеливания на HCMV. Мы обнаружили, что аутофагия может быть значительно увеличена при лечении нетоксичным природным дисахаридом трегалозой. Важно отметить, что трегалоза оказывала сильное ингибирующее действие на экспрессию вирусных генов и сильно замедляла распространение вируса.
