Мы сообщаем о случае тяжелого колита, вызванного окрелизумабом (моноклональными антителами к CD20), у 43-летней женщины с рассеянным склерозом, который привел к полной колэктомии после неэффективной медикаментозной терапии. Гистология колэктомии соответствовала колиту, вызванному лекарствами.
Окрелизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и было одобрено для лечения первичного прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS) и рецидивирующего рассеянного склероза (RMS) у взрослых [ 1 ]. Сообщалось, что колит, вызванный окрелизумабом, возникает в течение нескольких недель после начала терапии. В этом случае тяжелый колит, поражающий значительную часть толстой кишки и требующий тотальной колэктомии, развился всего после двух доз окрелизумаба.
2. История болезни / Презентация случая
У 43-летней женщины европеоидной расы были многочисленные эпизоды жидкого, водянистого и темного стула. Ее поступление было связано с постепенным появлением колик и болей внизу живота с предыдущего дня. В остальном она отрицала наличие лихорадки, тошноты или рвоты, плохого контакта в анамнезе, путешествий или приема пищи вне дома. Ни у кого в ее семье не было подобных симптомов.
Несколько лет назад пациенту был поставлен диагноз рассеянный склероз (РС), и он прикован к инвалидному креслу из-за этого заболевания. Ей прописали алемтузумаб в клиническом испытании за 10 лет до этой презентации, и она принимала терифлуномид в течение одного года до того, как невролог прописал ей окрелизумаб – она получила две дозы с интервалом в шесть месяцев. Она отрицала наличие в анамнезе воспалительных заболеваний кишечника или рака кишечника.
При осмотре было отмечено, что у нее нет лихорадки и гемодинамически стабильна. Обследование живота выявило мягкий живот с болезненностью в надлобковой и подвздошной областях с усилением кишечных шумов, но без признаков перитонизма или органегалии. При пальцевом ректальном исследовании прямая кишка пуста.
Пациенту был назначен ряд начальных лабораторных и визуализирующих исследований, а также последующая диагностика на основе этих результатов (таблицы (Таблицы11 и и 2). Рентген брюшной полости (Рисунок 1) продемонстрировал классический признак отпечатка большого пальца, который был неспецифическим, но подозрительным на инфекцию Clostridium difficile. Эмпирические антибиотики внутривенно метронидазол и пероральный ванкомицин были начаты для предполагаемой инфекции Clostridium difficile в ожидании лабораторных тестов и результатов гистологии.
Газы венозной крови пациента показали лактат 4 ммоль / л (нормальный диапазон 0,6–1,8 ммоль / л), что потребовало проведения КТ брюшной полости. КТ показала выраженный колит, распространяющийся от поперечной ободочной кишки до сигмовидной кишки. Когда пациент не ответил на внутривенное введение метронидазола и перорального ванкомицина, была проведена гибкая сигмоидоскопия, которая показала узелковую слизистую с бело-желтоватыми прилипшими бляшками, степень выраженности которых возрастала от ректосигмоидной до сигмовидной (рисунки).(Рисунки 22 и и 3). Гистология биопсий, взятых из различных частей левой толстой кишки, была отрицательной на цитомегаловирус (CMV) и инфекцию Clostridium difficile, но предполагала биологический эффект лекарства.
Соответственно, пациентка лечилась от колита, вызванного окрелизумабом, и ему начали внутривенное введение гидрокортизона. Ее CRP снижался на гидрокортизоне. Однако серийные рентгеновские снимки брюшной полости показали продолжающееся газообразование, и у нее продолжались водянистые движения кишечника. Пациент был направлен в третичную больницу и к колоректальным хирургам по поводу лекарственно-устойчивого колита, вызванного биологическими препаратами. Впоследствии ей была выполнена полная колэктомия и формирование илеостомы.
3. Обсуждение / заключение
Мы предполагаем, что наиболее вероятной причиной колита в этом случае является окрелизумаб, что подтверждается как историей болезни, так и гистопатологическими отчетами. Лекарственный колит – относительно новое клинически признанное явление, диагноз которого растет по мере увеличения количества лекарств и новых методов лечения. Однако на сегодняшний день нам известны два других случая колита de novo, связанного с окрелизумабом, причем один из них потребовал хирургической резекции [ 2 , 3 ].
Окрелизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и было одобрено для лечения первичного прогрессирующего рассеянного склероза (PPMS) и рецидивирующего рассеянного склероза (RMS) у взрослых [1]. Сообщалось, что колит, вызванный окрелизумабом, возникает в течение нескольких недель после начала терапии. В этом случае тяжелый колит, поражающий значительную часть толстой кишки и требующий тотальной колэктомии, развился всего после двух доз окрелизумаба. Это может указывать либо на кумулятивный эффект окрелизумаба, либо на отсроченное проявление обострения колита с момента начала приема лекарства. Сообщается, что ритуксимаб, который также является гуманизированным моноклональным антителом к CD20, связан с колитом. Однако фульминантный колит встречается крайне редко [4].
Окрелизумаб, вероятно, играет роль в развитии аутоиммунитета, приводящего к тяжелому панколиту, как описано в нашем случае. Точный механизм колита, вызванного анти-CD20, неизвестен, как и патогенез колита, вызванного окрелизумабом. Поскольку окрелизумаб истощает В-клетки, может быть связь между колитом и нарушением регуляции иммунной системы желудочно-кишечного тракта за счет истощения В-клеток. В-клетки играют жизненно важную роль в иммунной системе слизистых оболочек, вырабатывая секреторные антитела IgA и IgM, которые защищают слизистый барьер [ 5 ]. B-клетки также продуцируют IL-10, который является противовоспалительным и связан с ингибированием Th1-ответных реакций. Исследования на животных показали, что мыши с истощенными В-клетками и IL-10 имеют тяжелый колит, вероятно, опосредованный профилем ответа Th1 [ 6]. Было показано, что уровни B-клеток, подавленные окрелизумабом, возвращаются к уровням до лечения в среднем через 72 (27–175) недель [ 7 ]. Поэтому воспалительный процесс с нарушением функции Т-клеток может возникать и сохраняться до года. Окрелизумаб потенциально может предрасполагать пациентов к развитию аутоиммунитета, вызывая нарушение регуляции иммунитета. Этот процесс может продолжаться в фоновом режиме до тех пор, пока не появится другой иммунологический триггер или нарушение, которое приведет к развитию аутоиммунного процесса.
Факторы риска колита, вызванного окрелизумабом, остаются неясными. Несколько кумулятивных факторов риска могли усилить представление в этом конкретном случае. Эта пациентка ранее получала терифлуномид и алемтузумаб, что могло повлиять на ее иммунную систему, которая одновременно могла быть затронута уже провоспалительным состоянием рассеянного склероза. Это согласуется с литературой [ 2 , 3 ], описывающей другие случаи, когда пациенты получали окрелизумаб после неэффективности терапии первой линии. Остается неизвестным, связан ли этот повышенный риск с тяжелым рефрактерным заболеванием или просто с изменением иммунной системы из-за нескольких агентов.
Лечение колита, вызванного окрелизумабом, является сложной задачей, поскольку оно встречается крайне редко, и, следовательно, терапевтические возможности ограничены. Иммунодепрессанты, такие как глюкокортикоиды, были эффективны только в одном случае, но не эффективны в двух других, включая наш случай, и для окончательного лечения потребовалось хирургическое вмешательство как процедура, спасающая жизнь [ 2 , 3 ]. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы изучить другие медицинские методы лечения, такие как другие иммунодепрессанты или иммуномодуляторы, которые могут быть другим вариантом. Неясно, какие варианты лечения являются лучшими из-за новизны этого состояния. Тем не менее, медицинское лечение и наименее инвазивное лечение, вероятно, дадут лучший результат.
В заключение, колит может быть потенциальным риском при приеме окрелизумаба. Необходимы исследования для выявления пациентов из группы риска и разработки стратегий для наблюдения за пациентами, у которых потенциально могут развиться осложнения от окрелизумаба.
