Является ли ритуксимаб приемлемым альтернативным методом лечения рассеянного склероза (РС)?
Фредрик Пиль, доктор медицинских наук, говорит «да», объясняя в своей презентации на ECTRIMS 2019, почему он считает, что ритуксимаб является разумным терапевтическим вариантом для РС.
Пиль — невропатолог и профессор Каролинской университетской больницы и Каролинского институтав Швеции.
Он также является основным исследователем крупного долгосрочного обсервационного исследования под названием COMBAT-MS ( NCT03193866 ), цель которого состоит в том чтобы выяснить, дает ли ритуксимаб преимущества по сравнению с другими обычно используемыми модифицирующими болезнь методами лечения (ПИТРС) при рецидивирующе-ремиттирующем РС (RRMS) пациентов. В исследование включаются как нелеченные пациенты, так и пациенты, переходящие с предыдущего ПИТРС первого ряда.
Исследование проводится в Швеции и представляет собой сотрудничество между Karolinska Institutet и Kaiser Permanente, Южная Калифорния. Он финансируется Американским научно-исследовательским институтом, ориентированным на пациентов.
Определение риска-выгоды
Оценка профиля «риск-польза» данной терапии «сложна, потому что разные пациенты реагируют по-разному и у них также есть различная восприимчивость к риску», сказал Пил.
Чтобы решить эту проблему наиболее надежным способом, врачи обращаются к рандомизированным контролируемым исследованиям.
«Мы собрали данные из рандомизированных контролируемых исследований с анти-CD20, и до сих пор только ocrelizumab [Окревус] завершил программу испытаний фазы 3 и она одобрена в Европе и США. Но мы не знаем… как эти методы лечения сравниваются к соответствующим альтернативам, включая высокоэффективные лекарства », — сказал Пиль.
Следует отметить, что в Швеции проводится исследование 3-й фазы под названием RIFUND-MS ( NCT02746744 ), которое в настоящее время проводится для сравнения эффективности и безопасности инфузий ритуксимаба (продается под маркой MabThera) и таблеток Текфидера (диметилфумарат), утвержденных первой линии. Терапия у пациентов с ранним РРРС или клинически изолированным синдромом (КИС). О результатах пока не сообщалось.
Применение ритуксимаба в Швеции со временем возросло, и в настоящее время «примерно половина всех пациентов получает ритуксимаб по сравнению со всеми другими типами ПИТРС», сказал Пил, что по его словам, связано не только с расширением использования терапии в Пациенты, которые никогда ранее не принимали лекарства от РС, но также из-за применения второй линии.
Данные между 2012 и 2018 годами из шведского реестра РС показывают, что многие пациенты с РРРС меняют терапию в течение двух лет после начала нового лечения.
«Примерно от 30–40% до 70% меняются в течение двух лет», как правило, из-за низкой эффективности или побочных эффектов. И это что-то «вероятно, не очень хорошо для пациентов и не хорошо для систем здравоохранения». Но данные показывают «немного другой» сценарий с ритуксимабом, сказал Пил, имея в виду меньшее количество переходов.
Помимо риска-выгоды, переносимость также важна для пациентов, подчеркивает он.
В рамках исследования COMBAT-MS Пил и его коллеги спрашивали пациентов и врачей: «Какова самая важная долгосрочная цель при ПИТРС?»
«Пациенты говорят нам «сохранение качества жизни», а мы и наши коллеги говорим «снижение риска накопления инвалидности».
Реальные данные
Рандомизированные контролируемые испытания являются золотым стандартом для измерения эффекта терапии, но они имеют ограничения.
Согласно Пиль, пациенты изученные в исследованиях имеют очень специфические характеристики (обычно они не имеют серьезных сопутствующих заболеваний или сосуществующих состояний) и могут не отражать большого разнообразия пациентов, наблюдаемых в реальном мире.
Кроме того, испытания проводятся в течение ограниченного периода времени и часто не имеют идеальных конечных точек (целей) или идеальных компараторов. Они также имеют ограниченную способность выявлять более редкие, но потенциально серьезные побочные эффекты.
Следовательно, чтобы исследовать эффективность ритуксимаба, Пиль и его команда обратились к реальным данным, собранным из клинической практики. Он представил результаты четырех из этих «ключевых исследований».
В одном исследовании сравнивались результаты переключения пациентов с РРРС с Тизабри (натализумаб) на ритуксимаб или Гиления (финголимод) после положительного результата теста на вирус Джона Каннингема (JCV).
JCV — это вирус, который может привести к прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), опасной для жизни инфекции мозга. Лечение с помощью Тизабри, Гиления и Текфидера может увеличить риск наличия ПМЛ, что побуждает к переходу на другой питрс в лечении пациентов с положительными антителами к JCV.
В течение 1,5 лет после прекращения приема Тисабри у 1,8% потребителей ритуксимаба и 17,6% потребителей Гилени произошел клинический рецидив. Кроме того, контрастирующие МРТ-поражения были обнаружены у 1,4% пациентов принимавших ритуксимаб по сравнению с 24,2% пациентов принимавших Гиленю. Частота нежелательных явлений и прекращение лечения также благоприятствовали лечению ритуксимабом.
«Ритуксимаб обладает лучшими показателями, чем финголимод [Гиленя], как в отношении эффективности, так и безопасности», — сказал Пиль.
В популяционном исследовании ритуксимаб оценивался как начальное лечение пациентов с недавно диагностированным РРРС с точки зрения эффективности и частоты отмены по сравнению с инъекционными препаратами (интерфероны, глатирамер ацетат), Текфидера, Гиления и Тизабри.
«По сравнению с интерферонами, диметилфумаратом [Текфидера] и натализумабом [Тизабри], мы видим лучшую выживаемость лекарств [более низкие показатели прекращения лечения], а также очень низкую частоту рецидивов и нежелательных явлений» с ритуксимабом, сказал Пил.
В другом исследовании сравнивались эффективность, безопасность и стойкость медикаментозной терапии эскалации с ритуксимабом, тисабри и гиленией после рецидива у пациентов с РРРС с использованием инъекционных препаратов первой линии (интерферонов и глатирамера ацетата). Годовой уровень отмены препарата был ниже для ритуксимаба.
«Ритуксимаб и натализумаб [Тизабри] работают примерно одинаково, но с точки зрения выживаемости препарата [прекращения лечения] и проблемы с JCV, с натализумабом, он хуже, чем с ритуксимабом», — сказал Пил.
Кроме того в четвертом исследовании, оценивающем лечение ритуксимабом в большой и смешанной группе из 822 пациентов с РС, «нежелательные явления, а также появление контрастных поражений или рецидивов были очень низкими», — сказал он.
Ритуксимаб кажется безопасным
Что касается безопасности, Пил подчеркнул, что рандомизированные контролируемые испытания не идеальны для выявления некоторых побочных эффектов.
«Когда препарат одобрен, мы не уверены на 100%, что мы знаем о рисках», — сказал он. «С натализумабом [Tysabri] проблемы с ПМЛ были обнаружены после одобрения. Даклизумаб [Zynbryta] был фактически отозван [в 2018 году] из-за проблем с безопасностью; Что касается алемтузумаба [Лемтрада], то [Европейское агентство по лекарственным средствам] инициировало проверку безопасности из-за довольно высокой смертности ».
Как правило, проблемы безопасности для анти-CD20-терапии, разрушающей В-клетки, включают инфузионные реакции и повышенную восприимчивость к инфекциям из-за иммуносупрессивного эффекта этих методов лечения.
В исследовании COMBAT-MS исследователи оценивают эти риски на основе данных о госпитализированных инфекциях по всей стране с помощью шведского Национального реестра РС и сравнивают его с населением в целом.
Относительно инъекционной терапии, Гиления и Тизабри «мы видим, что существует незначительная тенденция к более тяжелым инфекциям с ритуксимабом, которые могут увеличиваться с течением времени», сказал Пил.
Предварительное исследование представлено на ECTRIMS сравнили переносимость и истощение антитела (иммуноглобулины, Ig) в 161 РРРС пациентов, начиная Окревус в США (на Скалистых гор MS клиники, штат Юта) по сравнению с 311 шведских пациентов начиная с ритуксимабом.
С Окревус «значительно снижается уровень IgG [иммуноглобулин G, наиболее распространенный тип антител] до одного года, тогда как их уровни с ритуксимабом стабильны», сказал Пихл. Известно что низкий уровень IgG потенциально увеличивает риск инфекций.
Кроме того больше пациентов остановили Окревус из-за побочных эффектов (6,8% пациентов), чем те кто принимал ритуксимаб (2,6%).
«Маловероятно, что окрелизумаб [Окревус] окажется более безопасной альтернативой, если их тенденция IgG верна и мы знаем что гипогаммаглобулинемия [низкие уровни IgG] является потенциальной проблемой для этих типов терапии», — сказал Пихл.
Что касается риска развития рака, обновленные данные исследования представленного в ECTRIMS в прошлом году , показали что по сравнению с Гиления и Тизабри, риск любого инвазивного рака ниже с ритуксимабом, даже «немного ниже чем в общей популяции», Пихл сказал.
Что касается рака молочной железы, в частности, он сказал: «мы обнаружили шесть случаев рака молочной железы у женщин, получавших ритуксимаб; это соответствует 8,9 на 10 000 человеко-лет. В исследованиях с окрелизумабом [Окревус] были немного более высокие показатели [26,1 на 10000 человеко-лет]. Мы должны ждать дальнейших данных с более длительным последующим наблюдением ».
Что касается беременности и риска реактивации заболевания в послеродовом периоде (после родов) из-за приостановки лечения, данные предоставленные ECTRIMS, «говорят нам что по сравнению с нелеченными пациентами, женщины получавшие ритуксимаб, имеют половину риска иметь послеродовой период». рецидив, тогда как у пациентов получавших натализумаб [Тисабри] их вдвое больше чем у пациентов не получавших лечение », — сказал Пиль.
«Что касается результатов беременности, мы не видим действительно сигнал безопасности», сказал он.
Объединенные данные из Швеции и США, представленные в ECTRIMS по 106 младенцам, подвергавшимся воздействию ритуксимаба до и во время беременности, показывают «отсутствие увеличения неблагоприятных исходов беременности по сравнению с ожидаемыми национальными показателями заболеваемости», в то время как рецидивы были ниже, чем ожидалось, для этой группы пациентов и «намного ниже» чем в Тизабри-группе пациентах.
Что касается смертности, данные представленные в прошлом году в ECTRIMS, показали что с января 2011 года по февраль 2018 года в Швеции было два случая смерти пациентов получавших ритуксимаб.
«По сравнению с общим населением это немного ниже, чем ожидалось», — сказал Пиль.
Все эти данные свидетельствуют о том, что «анти-CD20 терапия имеет привлекательный риск-эффект, по крайней мере, в среднесрочной перспективе. Мы должны сделать больше исследований, чтобы посмотреть на долгосрочные последствия. Я думаю что особенно тяжелые инфекции — это потенциальная проблема, возможно не рак », — сказал Пиль.
Он также подчеркнул, что «данные о безопасности применения ритуксимаба соответствуют результатам двух десятилетий использования при ревматоидном артрите. Тем не менее, нам необходимо провести дополнительные сравнительные исследования с другими видами лечения CD20 ». Также необходимы исследования, посвященные оптимальным дозам и интервалам дозирования.
В заключение своего выступления Пиль подчеркнул, что «ритуксимаб является разумной альтернативой одобренным методам лечения РС», но пациентов «следует приглашать к совместному принятию решений ».
Чтобы прочитать другую сторону дебатов о ритуксимабе, представленных на ECTRIMS, перейдите сюда .
