Примечание редактора. Это третья статья в отчете из трех частей, в котором рассматривается вопрос «Является ли ритуксимаб разумным альтернативным лечением РС?», Который был обсужден в этом году на Конгрессе Европейского комитета по лечению и исследованиям рассеянного склероза. (ECTRIMS) . Здесь мы подробно рассмотрим аргументы против ритуксимаба как терапевтического варианта.
***
Является ли ритуксимаб приемлемым альтернативным методом лечения рассеянного склероза (РС)?
Митчелл Wallin, MD, MPH, невролог, профессор Университета Джорджа Вашингтона и Университета штата Мэриленд, говорит нет, объясняя в своем выступлении на ECTRIMS , почему он считает ритуксимаб является не разумной альтернативой для лечения рассеянного склероза.
Уоллин, который также является директором Центра повышения квалификации MS по вопросам ветеранов, в прошлом году написал статью под названием « Ритуксимаб является приемлемой альтернативой окрелизумабу для лечения рассеянного склероза — нет».
«Мои взгляды, вероятно не настолько экстремальны, как можно предположить из моего названия», — сказал он. «Я выделю четыре области, в которых я считаю, что ocrelizumab [ окревус] является лучшим выбором в качестве B-клеточной терапии рассеянного склероза — механизм действия, эффективность, безопасность и стоимость».
Механизм действия
Ритуксимаб был «первым антителом к CD20, которое было создано для помощи пациентам», сказал Уоллин. Это мышиные химерные моноклональные антитела, состоящие из обоих мышиных и человеческих частей, в то время как Окревус и Офатумаб (Ofatumumab), является вторым поколением анти-CD20 антителом, которые в основном или полностью из человеческого белка.
Тот факт что в Окревусе меньше мышиных частей, что может снизить вероятность того что у пациентов разовьются антитела против лекарственного средства, известные как антинаркотические антитела, которые со временем снижают эффективность лечения.
Валлин также указал, что хотя ритуксимаб и Окревус связывают перекрывающиеся области белка CD20 в иммунных В-клетках, целевые области «похожи, но не одинаковы». Различные антитела принимают разные формы, которые могут измениться и насколько эффективно они могут устранить B- клетки.
Одним из недостатков ритуксимаба является то, что «он очень иммуногенный [способен вызывать иммунный ответ]». Это вызывает «большое количество инфузионных реакций… и антинаркотических антител», сказал Валлин.
Кроме того, ритуксимаб и Окревус в основном используют разные пути индуцированной элиминации B-клеток. Окревус обладает более сильным сродством к связыванию CD20 и работает преимущественно посредством прямого, потенциально более контролируемого, направленного на антитела уничтожения клеток, в отличие от косвенного пути, направленного на комплемент (комплемент является частью иммунной системы, которая играет решающую роль во врожденных защитных механизмах).
эффективность
Валлин выделил несколько важных исследований, которые «показали ритуксимаб на карте», продемонстрировав его эффективность у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим РС (RRMS).
Открытое Фаза 1 проба с пациентами RRMS показали значительное снижение в магнитно — резонансной томографии (МРТ) поражений и частоты рецидивов (снижение 86%) в 26 пациентов, получавших ритуксимаб в течение 72 недель.
Более крупное контролируемое исследование фазы 2с 104 пациентами с RRMS, названное HERMES ( NCT00097188 ), также показало «значительное снижение данных МРТ, а также частоты рецидивов на 50%» у пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с плацебо, после 48 недель лечения.
Два крупных исследования, основанные на шведском реестре РС, показали что ритуксимаб был более эффективным, чем другие широко используемые препараты, модифицирующие заболевание первой линии (ПИТРС). Это снизило частоту рецидивов на 87%по сравнению с инъекционными препаратами — интерферонами (фирменные наименования Avonex , Rebif и др.) И ацетатом глатирамера (фирменные наименования Copaxone , Glatopa , также доступные в качестве дженерика).
Более низкие показатели рецидивов также были отмечены по сравнению с Tecfidera (диметилфумарат), с незначительной тенденцией в пользу ритуксимаба по сравнению с Gilenya (финголимод) и Tysabri (натализумаб).
Недавно объединенный анализ 15 исследований ритуксимаба на пациентах с RRMS подтвердил, что «общие показатели рецидивов в годовом исчислении были снижены с помощью ритуксимаба», и лечение также ослабило инвалидность, уменьшив показатель расширенной шкалы инвалидности (EDSS) у пациентов на 0,46.
Что касается Окревус, данные о рецидивирующих пациентах с РС, включенных в испытания OPERA I и OPERA II ( NCT01247324 и NCT01412333 ), в которых участвовало в общей сложности 1656 пациентов, показали, что Ocrevus снизил частоту рецидивов в годовом исчислении на 46% по сравнению с Rebif (интерферон бета- 1а), после 96 недель лечения.
«Произошло значительное снижение результатов МРТ», — на 95% меньше поражающих контраст контрастов и на 30% меньше риск прогрессирования инвалидности, сказал Валлин.
«В целом, данные об эффективности показывают более надежные данные для окрелизумаба [Окревус], в значительной степени основанные на более мощных и рандомизированных сравнительных исследованиях, что указывает на эффективность при рецидивирующем заболевании», — добавил он.
Что касается первично прогрессирующего РС (PPMS), в частности ритуксимаб оценивали у пациентов с PPMS в исследовании OLYMPUS ( NCT00087529) , где 439 пациентов были рандомизированы для инфузий ритуксимаба или плацебо в течение 96 недель. Основная цель, значительная выгода с точки зрения прогрессирования инвалидности не была достигнута.
«Однако в субанализе наблюдалась задержка в прогрессировании у пациентов, которым было меньше 51 года, и у тех у кого были повышающие контраст поражения [активные поражения]» в начале исследования, сказал Уоллин.
Кроме того обсервационное исследование смешанной группы из 822 пациентов с РС показало, что ритуксимаб «был связан с очень низкими показателями рецидивов и только одним повышением EDSS в течение 29 месяцев», — сказал он.
Эффективность Окревус для PPMS была показана в фазе 3 исследования ORATORIO ( NCT01194570 ). Основная цель была достигнута, при этом риск подтвержденного прогрессирования инвалидности был на 25% ниже при лечении ОКРЕВУС, чем при применении плацебо.
Была также полезна нагрузка с помощью МРТ, общий объем поражений Т2 составил 3,4% в группе Окревус по сравнению с 7,4% в группе плацебо. Окревус также снизил атрофию мозга.
Ретроспективный анализ данных оратории Окревус сфокусированных на новый исходе под названием NEPAD (без признаков прогрессирования инвалидности или активного заболевания), измеренных с помощью композиции обострений падения, EDSS баллов, тестов для прогулок и рук / рук функции и МРТ исходы.
«В этом соединении в три раза больше пациентов, принимавших окрелизумаб [ Окревус ], встречались [статус NEPAD] по сравнению с плацебо», — сказал Валлин.
В целом он считает, что эти данные на Окревус «очень надежны для прогрессирующего РС», а его преимущества кажутся «очень стойкими» на срок до шести лет.
безопасность
По словам Уоллина, безопасность — это «критически важная проблема при выборе ПИТРС».
Реакции инфузии являются наиболее распространенным побочным эффектом как для ритуксимаба, так и для Окревус. По словам Уоллина, при применении ритуксимаба большинство этих реакций «слабые, но у 78% пациентов наблюдалась инфузионная реакция» в исследовании фазы 2 HERMES.
Еще одной проблемой является создание антител организмом против лекарств, которые могут поставить под угрозу эффективность лечения в долгосрочной перспективе.
В группе из 339 пациентов с РС, получавших ритуксимаб в Швеции, 33,9% имели антинаркотические антитела (создание телом антител против ритукса). «Это может представлять риск неполного разрушения В-клеток» и «может быть причиной неудачи лечения» у некоторых пациентов, сказал Валлин.
Что касается риска развития рака, то как показывают последние данные, « риск возникновения злокачественных новообразований, связанных с ритуксимабом, по-видимому отсутствует», — сказал Валлин.
Для Окревус «инфузионные реакции являются наиболее распространенным побочным эффектом», которые проявляются в 31-40% случаев и выражены менее чем в 1%. Важно отметить, что у пациентов, получавших Окревус , были более низкие уровни антинаркотических антител — 0,4% в OPERA I и 1,9% в исследованиях OPERA II.
Риск рака «был выше в группе окрелизумаба [группа, получавшая окревус]», сказал Валлин. В двух исследованиях OPERA (с рецидивирующими пациентами с РС) риск развития рака составлял 0,28 против 0,14 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших Окревус и Ребиф. Риск злокачественности в исследовании ORATORIO (пациенты с ППРС) составлял 0,93 против 0,27 в группах Окревус и плацебо. (Здесь показатель заболеваемости раком на 100 человеко-лет означает количество людей с раком, которое появилось бы, если бы вы следили за 100 пациентами в течение одного года.)
Обновленные данные о всех пациентах, подвергшихся воздействию Окревус в исследованиях фазы 2 и фазы 3 и обсервационных исследованиях до июля 2018 года, показывают что у пациентов получавших лечение Окревус, «риск развития рака находится в пределах … эпидемиологических испытаний», сказал Валлин.
Результаты исследования также показали, что со временем окно для риска остается стабильным.
«Инфекции — другой распространенный побочный эффект» как для ритуксимаба, так и для Окревус. Респираторные инфекции являются наиболее распространенными, «примерно 10%», по словам Уоллина. Сообщалось о реактивации гепатита и гепатита В для обоих методов лечения.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — опасная вирусная инфекция головного мозга, связанная с некоторыми видами лечения РС — неизвестна для пользователей ритуксимаба. На основании данных о пациентах без РС, использующих ритуксимаб, риск ПМЛ оценивается в 1 на 30 000 человек.
Для Окревус было семь случаев ПМЛ в исследованиях Окревус из общей популяции 100 000 пациентов. «Это случаи, которые переносятся с [предшествующим] воздействием как натализумаба [Тисабри], так и финголимода [Гилени], — сказал Валлин.
Другая проблема безопасности заключается в том, что лечение с помощью В-клеточных терапий включает риск снижения уровня антител (иммуноглобулинов или Ig), которые вырабатываются В-клетками. Это снижение антител может увеличить риск серьезных инфекций у человека.
Низкие уровни IgG (наиболее распространенный тип антител в организме человека) являются проблемой как для ритуксимаба, так и для Окревус, о которых сообщалось у 3% пациентов с РС, использующих ритуксимаб у 1,5% пациентов с рецидивирующим и у 1,1% у пациентов с ППРС использующих Окревус.
Серьезные инфекции — это настоящая проблема, сказал Уоллин. В сочетании с данными о Окревус Фаза 3 испытаний и исследований расширения показало, что «в целом наблюдается небольшое увеличение с течением времени в ППРС [больных] с тяжелыми инфекциями. Некоторые из них вызывают беспокойство », — сказал он, в то время как у рецидивирующих пациентов серьезные инфекции остаются такими же распространенными, как и в группах плацебо.
Стоимость
« Увеличение стоимости ПИТРС за последние два десятилетия в Соединенных Штатах довольно ошеломляет», — сказал Уоллин. «Фоном является растущая стоимость личных расходов пациентов».
Недавнее исследование показало, что «за период 12 лет, стоимость расточительного для ПИТРСов в США пошла от $ 15 до $ 300. Таким образом, с точки зрения стоимости, нет никаких аргументов. Ритуксимаб в шесть-три раза [от 10 000 до 20 000 долларов в год] дешевле, чем окрелизумаб [ Окревус ; 65 000 долларов в год] », — отметил Валлин.
Что касается затрат на вливание, они «схожи в зависимости от того как выполняется протокол», сказал он.
«Существует разная сумма поддержки пациентов для покрытия расходов людей, у которых нет медицинской страховки в США или новой помощи по доплате», — сказал Валлин.
В заключение, основываясь на данных, Валлин подчеркнул, что Окревус «является лучшим выбором с точки зрения механизма действия и эффективности». Он более эффективен при истощении В-клеток и с меньшей вероятностью вырабатывает антинаркотические антитела.
«Оба препарата демонстрируют высокую эффективность при RRMS, но контролируемые данные сильнее для Окревус », — сказал он. Данные по эффективности для PPMS более убедительны и для Окревус , добавил он.
«Данные по безопасности поднимают проблемы для обоих препаратов. Меня больше всего волнуют данные об инфекции », — сказал он.
«Стоимость благоприятствует ритуксимабу», но доступность может быть ограничена разрешениями FDA, «а также тем, где вы находитесь в процессе одобрения округа», — сказал Валлин.
Стоимость и доступность «являются критически важными вопросами, которые превосходят все остальные переменные, поэтому мы должны быть прагматичными, когда сидим перед пациентом и смотрим, как мы можем получить их на лучшем препарате», — заключил он.
Чтобы прочитать другую сторону дебатов о ритуксимабе, представленных на ECTRIMS, перейдите сюда.
